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    公开号:WO1991015207A1
    申请号:PCT/JP1991/000470
    申请日:1991-04-09
    公开日:1991-10-17
    发明作者:Satoshi Kitamura；Jun Kobayashi；Kiro Nakahara
    申请人:Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 閉 塞 性 肺 疾 患 治 療 剤
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は 6 — （ 1 一イ ミ ダゾリ ルメ チル） 一 5 , 6 ， 7 , 8 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 2 —ナ フ タ レ ンカ ルボ ン酸 （以下 「ィ匕 合物 A ) 」 またはその塩を有効成分とする閉塞性肺疾患の 予防及び治療剤に関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] 前記化合物 Aは ト ロボンキサ ン A 2 ； (以下 「 T X A 2」 ) 合成酵素阻害作用を有する。 即ち、 前駆体プロ スタ グラ ン ジ ン H 2 (以下 「 P G H 2」 ） から T x A 2へ変換する酵素 を阻害 し、 体内の T x A 2 量を減少させる。 そのため、 P G H 2は増加 し、 次いで、 P G H 2はプロ スタ グラ ン ジ ン I 2 (以下 「 P G I 2」 ） 、 プロ ス タ グラ ン ジ ン E 2 (以下 「 P G E 2 J ) 、 プロ ス タ グラ ン ジ ン F 2 a (以下 「 P G F 2 α」 ） などに代謝される。 その結果、 Τ χ Α 2 量の低下と P G I 2 , P G Ε 2 , P G F 2 αなどの增加がみられる。 気管支平滑筋に対して Τ χ Α 2 と P G F 2a は収縮性に、 P G I 2 と P G E 2 は拡張性に作用する。
    [0007] 閉塞性肺疾患は気道の閉塞性障害であるが、 その原因の 1 つは気管支などの収縮である。
    [0008] T X A 2 合成酵素阻害剤あるいは T X A 2 拮抗剤が気管 支喘息に対する臨床試験で投与されているが満足すべき有 用性は見出されていない。
    [0009] 化合物 Aは、 モルモ ッ 卜の気管切片に対 してァラキ ド ン 酸刺激による弛緩反応を抑制、 肺組織切片に対して同刺激 による収縮反応を抑制する。 また、 アセチルコ リ ン、 ヒ ス タ ミ ン、 プロ ス タ グラ ン ジ ン F 2 α によ る剌激に対 して、 気管切片、 肺組織切片共に収縮反応を示すが、 化合物 Αは 抑制する。
    [0010] 以上が従来技術と いえるが、 T x A 2 合成酵素を阻害す る こ と によ り 、 T x A 2 量の低下をは じめ、 その他のプロ スタ ノ ィ ド量に変化が生じ、 その結果のプロスタ ノ ィ ドバ ラ ンスが閉塞性肺疾患治療に重要と考えられる。 各種 T x A 2 合成酵素阻害剤はそれぞれに異なった特徴を備えてお り 、 作用強度やプロ ス タ ノ ィ ドバラ ンスの変化度が同 じで はない。 また、 気管支の反応については種差が大き く 、 必 ずし も、 動物切片での成績がヒ トで再現される と は言えな い o
    [0011] 発明の開示
    [0012] 閉塞性肺疾患の治療薬と しては気管支拡張薬 （交感神経 作用薬、 キサ ンチ ン誘導体、 抗コ リ ン薬など） 、 抗ア レル ギー薬が繁用され、 症状に応じて鎮咳薬、 去痰薬などが併 用される。 しか し、 これらの薬剤では治療が不可能あるい は極めて不十分な症例に対して、 感染症の誘発 . 悪化、 消 化性潰瘍、 精神 · 神経症状、 糖尿病の誘発 · 悪化など重篤 な副作用を引き起こす可能性のある副腎皮質ステ ロ イ ド剤 が投薬される。
    [0013] 本発明者ら は閉塞性肺疾患の軽症から重症まで巾広 く 有 効で、 また、 副腎皮質ステロイ ド剤を服用 しても治療不十 分な症例に対 して も有効、 且つ、 安全に使用 し得る薬剤を 見い出すべ く 鋭意検討した結果、 ト ロ ンボキサ ン A 2 合成 酵素阻害作用を有する化合物 Aが該効果を有する こ とを見 出 し、 本発明を完成した。
    [0014] 従って本発明は、 化合物 Aまたはその塩を有効成分とす る閉塞性肺疾患の予防又は治療剤に関する。
    [0015] 化合物 Aの塩と しては塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸及び フ マル酸、 酒石酸、 マ レイ ン酸、 コハ ク酸、 シ ユ ウ酸など の有機酸との酸付加塩、 又、 カルボキシル基のナ ト リ ウム 塩、 力 リ ゥム塩などのアル力 リ 金属塩及びカルシウム塩、 マグネ シ ゥ ム塩等のアル力 リ 土類金属塩等があげられる。 閉塞性肺疾患と は気管支喘息、. びまん性汎細気管支炎、 肺気腫症、 慢性気管支炎など気道の閉塞性障害を共通の病 態とする疾患の総称である。
    [0016] 化合物 Aまたはその塩は公知の製剤技術によ り 、 錠剤、 散剤、 カ プセル剤、 シロ ッ プ剤、 吸入剤、 または注射剤等 の剤型に製剤化可能であ り、 経口、 皮下、 筋肉内、 気道内 あるいは静脈内に投与可能である。
    [0017] 化合物 Aまたはその塩の投与量は経口投与において成人 一人あた り通常 1 0 ~ 1 0 0 O m g Z日の範囲である。
    [0018] なお、 化合物 Aの塩酸塩 · 1 2 水和物の経口投与に よ る急性毒性 （ラ ッ ト、 L D 5。） は雄 2 4 3 8 m g / kg , 雌 1 9 9 4 m g / kgである。
    [0019] 発明を実施するための最良の形態
    [0020] 以下の実施例によ って本発明を更に具体的に説明する。 尚、 実施例で使用 した薬剤は化合物 Aの塩酸塩 · 1 2 水和物を経口用の錠剤 （以下 「錠剤 A」 ） と した ものであ る。
    [0021] 患者に対しては 2 週間観察した後、 錠剤 Aを化合物 Aの 塩酸塩 · 1 Z 2 水和物と して 1 日 4 0 0 m g (朝食後、 就 寝前の 2 回服用） 2週間投薬し、 観察期間と投薬期間にお ける症状、 呼吸機能などの差異を検討した。 また、 錠剤 A 以外の治療薬については、 観察期と投薬期は同 じ ものを投 与した。
    [0022] 実施例 1
    [0023] M . K . 女 55 才、 体重 55 kg , 混合型、 慢性型、 通年 型の気管支喘息症例。 ステロイ ド治療を必要とする重症例 であ り、 下記に示した他の治療薬では十分な効果は得られ なかった。 しかし、 錠剤 Aの併用によ り、 発作回数の減少、 せきの減少、 痰の減少、 乾性ラ音の陰性化、 日常生活の改 善、 安眠日数の增加が観察された。
    [0024] 他の治療薬 ： テオフ ィ リ ン （ 8 0 O m g 日） 、 硫酸サ ルブタ モ一ル （ 8 m g /日 ） 、 プ レ ゾニゾ ロ ン （ 1 0 m g 曰）
    [0025] 実施例 2
    [0026] D . T . 男 37 才、 体重 78 kg , 混合型気管支啱息症例 ステロイ ド治療を必要とする重症例であ つたが、 下記に 示した他の治療薬では効果が少な く 、 これに錠剤 Aを併用 した。 錠剤 Aの投与中は咳の強度が減弱 し、 夜間睡眠も安 眠ない しほぼ眠れるよ う になった。 他の治療薬 ： テオ フ ィ リ ン （ 6 0 O m g Z日 ） 、 塩酸ピ ルブテ ロ ール （ 4 5 m g 日 ） 、 プ レ ゾ二 ゾロ ン （ 7. 5 m g /日）
    [0027] 実施例 3
    [0028] U . K . 男 61 才、 体重 47 kg. 混合型、 慢性型、 通年 型の気管支喘息症例であ り、 びまん性汎細気管支炎の合併 症例。 ステロイ ド治療を必要とする重症例であ り、 下記に 示 した他の治療薬では十分な効果が得られなかっ た。 錠剤 Aを併用する こ と によ り 、 発作回数の減少、 せき の減少、 痰の切れの良化、 乾性ラ音の陰性化、 日常生活活動が しゃ す く な り、 また、 夜間睡眠も安眠でき るよ う にな っ た。 さ らに、 肺機能も著明に改善された。
    [0029] 本症例は錠剤 Aの投与中止後も体調は良好である。
    [0030] 他の治療薬 ： テオフ ィ リ ン （ 1 5 0 O m g Z日） 、 プレ ゾニゾロ ン （ 2 2. 5 m gノ日）
    [0031] 錠剤 Aの T x A 2 合成阻害作用およびその他のプロ ス 夕 ノ ィ ドに対する影響については表 1 に実測値を示す。
    [0032] また、 肺機能については、 実施例 1 および 3 の実測値を 表 2 に示す。
    [0033] 表 1. 血漿中プロスタノィ ドの変化 実施例 1 実施例 2 実施例 3 測定時期
    [0034] 観察期 投与終了時 観察期 与終了時 観察期 投与終了時 測定 ¾目
    [0035] T X B 2 (pg m^ ) 38 3.8 12 25 3.3 3.8
    [0036] 11-dehydro- TxB2 (pg m^ ) 10 5.1 7.3 6.8 4.3 4.5
    [0037] 6 一 Keto- PGFX a (P<3Zr ) 4.2 12 3.4 33 6.8 7.4
    [0038] P G F 2 (pg/m ) 392 674 249 343 240 240
    [0039] P G E 2 ( g/ mi ) 2.7 4.7 2.9 140 7.4 8.2
    [0040] L T B 4 (P9/i ) 272 675 386 492 331 451
    [0041] L T C ^ (V9/r ) 10未満 10未満 10未満 10未満 14.2
    [0042] L T D-, (pg/i ) 10未満 11.7 21.8 15.3 15.1 10未満
    [0043] L T E ., (pg/m^ ) 10.0未満 11.2 15.3 12.7 10.0未満 注. TxB2, 11 - dehydro— TxB2は Τχ の代謝物 o
    [0044] 6 — Keto - PGF! αは PGI2の代謝物。
    [0045] P Gはプロスタグラ ンジンを、 L Tはロイ コ ト リェンを意味する 0 0
    [0046] 表 2. 肺機能の変化
    [0047]
    [0048] 注. F V C ：努力性肺活量
    [0049] F E V ..0 ： 1秒量
    [0050] F E V ,. o¾ ： 1秒率 （F EVし 。 F VC) P F R ： ピーク フロー値
    [0051] ( eak flow rate)
    [0052] 産業上の利用可能性
    [0053] 本発明によれば、 閉塞性肺疾患の代表例と して気管支喘 息患者およびびまん性汎細気管支炎患者に 6 — ( 1 ーィ ミ ダゾリ エチルー 5 , 6 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — ナフ タ レ ンカルボン酸 （化合物 A ) を経口投与した結果、 自覚 症状の改善、 発作回数の減少などがみられた。
    [0054] 実施例に示した通り、 いずれも副腎皮質ステロイ ドの投 与でも十分な治療効果を示さなかった難治性の閉塞性肺疾 患、 特に気管支喘息の症例であ り、 化合物 Aの有用性は高 いといえる。 中でも、 予後不良例の多いびまん性汎細気管 支炎の症例に対し、 2 週間投与で顕著な効果をあげ、 投与 中止後も体調の良かったこ とから、 本疾患に対する速効的 な、 且つ、 根治治療薬となり得る と考え られる。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    6 — （ 1 一 イ ミ ダゾ リ ノレメ チル） 一 5 , 6 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — ナ フ タ レ ン カ ルボ ン酸ま た はその塩を有 効成分とする閉塞性肺疾患の予防及び治療剤。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    CA2080130A1|1991-10-10|
    EP0526638A4|1993-04-21|
    EP0526638A1|1993-02-10|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-10-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |
    1991-10-17| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-10-07| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2080130 Country of ref document: CA |
    1992-10-09| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991906688 Country of ref document: EP |
    1993-02-10| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991906688 Country of ref document: EP |
    1994-10-14| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991906688 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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